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多発性硬化症で神経組織が障害を受ける機構を研究しているグループから、白血球が血液脳関門を通過して中枢神経へと到達するメカニズムが報告された。


イリノイ大学の研究者らがCell Reports誌に報告した論文では、多発性硬化症(Multiple Screlosis, MS)のモデルマウスを使った実験で、免疫細胞が中枢神経を攻撃するメカニズムが明かされた。

MSでは、免疫細胞が血流から脳や脊髄などの中枢神経へと移動して、神経を攻撃することで様々な症状が起こる。この免疫細胞が移動するメカニズムを解明できれば、その過程を防止することによってMSの治療法開発へとつながると期待される。


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血液脳関門と細胞間の密着結合


血流は、酸素や栄養、細胞などの身体機能に必要不可欠なものを中枢神経を含む体全体に送り届けている。

しかし、中枢神経はその機能の重要性から、他の組織には見られない特別な防護機能を持っている。これは、血液脳関門(Blood-Brain Barrier)と呼ばれる組織で、血管内壁の上皮細胞が密に詰まった構造をとることで、細胞や特定の分子およびイオンの通過を制限している。

上皮細胞同士は密着結合(Tight Junction)とよばれるタンパク質の複合体で互いに非常に密接に結合しており、これが中枢神経の血管を実質的に通過不可能にしている。

中枢神経以外の組織では、上皮細胞同士はより緩く結合していて、様々な細胞や物質が通過することができる。


中枢神経での自己免疫疾患


MSは、中枢神経において長期に渡って起こる自己免疫疾患で、免疫細胞が神経細胞を外敵だと誤認して攻撃することが原因である。

神経細胞の軸索の表面にあるミエリンと呼ばれる脂質の構造は、運動や知覚に重要な電気信号による神経のシグナル伝達を助けている。MSでは、免疫系がミエリン構造と神経軸索を破壊してしまう。この破壊は、中枢神経の複数の場所で起こりうる。

MSの症状には、視覚障害、記憶力と集中力の低下、運動機能障害、極度の疲れ、震え、発音障害、痺れ、麻痺などが含まれる。これらの症状は、表れては消えるのを繰り返すこともあれば、持続的に表れて徐々に悪くなることもある。


密着結合へのダメージ


MSの研究者らは、これまでに二種類のリンパ球Th1とTh17が、ミエリン鞘の破壊に関与することを発見している。しかし、これまでこれらのリンパ球がどのように血液脳関門を通過するのかは不明であった。

そこで、イリノイ大学の研究チームは、自己免疫性脳脊髄炎(autoimmune encephalomyelitis, EAE)のモデルマウスを使って、脳血液関門の状態を研究した。EAEのマウスは、しばしばMSのモデル動物として利用される。

彼らは、蛍光タンパク質を使って密着結合のタンパク質を蛍光ラベル化し、Th1とTh17がどのように血液脳関門を通過するか観察した。

観察により、MSマウスの血液脳関門にある密着結合は、Th17が存在する場合には非常に傷つけられており、そのダメージは病気の初期段階で起こることがわかった。

密着結合へのダメージを観察してから三日後には、Th1細胞がミエリンと神経細胞を攻撃している様子が観察された。


リンパ球が血液脳関門を通過するメカニズム


しかし、これらのリンパ球が血液脳関門を通過するのは密着結合の部分からではなく、他のメカニズムが存在していた。

すなわち、Th1細胞はカベオラと呼ばれる上皮細胞膜の微小構造を利用して血液脳関門を通過すると研究チームは仮説を立てた。カベオラは、上皮細胞が物質を輸送するために持っている細胞表面の構造物だ。

この仮説を確かめるため、研究チームはカベオラを持たないMSマウスを作成して中枢神経を観察したところ、このマウスの中枢神経ではTh1細胞は見つからなかった。

これらの事実から、研究者らは、Th1細胞は血液脳関門を通過して中枢神経へ侵入するために、上皮細胞のカベオラを必要としていると結論付けた。


まとめ


今回の報告は、リンパ球が血液脳関門を通過する際に、異なる二つの現象が起きていることを生きた動物モデルで観察した最初の例であるという。

免疫細胞が中枢神経へと侵入するメカニズムが解明されたことで、この侵入過程を標的とした薬や治療法の開発の手がかりとなり、多発性硬化症の新たな治療法へとつながる可能性がある。





【論文】
Caveolin1 Is Required for Th1 Cell Infiltration, but Not Tight Junction Remodeling, at the Blood-Brain Barrier in Autoimmune Neuroinflammation (Cell reports, 2017)

【参考記事】
Immune cells cross blood-brain barrier in multiple sclerosis (Medical News Today)